¿Cómo contrarrestar los efectos negativos de las mutaciones?

El efecto de una mutación depende a menudo de su contexto genético. Mutaciones individuales sin efecto aparente pueden ser letales cuando se combinan. Por otra parte, el efecto perjudicial de una mutación puede desaparecer, o mitigarse, cuando se presenta en combinación con otra mutación. En el primer caso hablamos de interacción letal sintética. En el segundo, de supresión génica. Los diferentes tipos de interacciones entre genes pueden explicar la diversidad genética observada en enfermedades y la dificultad de asociarlas a mutaciones específicas en estudios GWAS (genome-wide association study).

La supresión génica es especialmente atractiva por su posible relación con la diferente penetrancia genética observada en enfermedades, lo que podría explicar la presencia de mutaciones, en principio patológicas, en individuos sanos. La identificación de supresores podría facilitar la comprensión del mecanismo biológico asociado a la enfermedad y podría proporcionar una estrategia para el desarrollo de fármacos con el objetivo de imitar la acción del gen supresor. Por otra parte, la supresión génica facilita la comprensión de los mecanismos moleculares responsables de la función génica y, en consecuencia, puede mejorar nuestro conocimiento sobre la arquitectura funcional de la célula.

En un artículo publicado recientemente (van Leeuwen et al, 2016) presentamos la primera red global de supresión génica con el objetivo de caracterizar estas interacciones de manera sistemática. Para construir esta red seguimos dos métodos complementarios usando la levadura como modelo.

Por una parte, compilamos y filtramos casos de supresión génica publicados en la literatura científica. En 1.700 artículos analizados identificamos unas 1.800 interacciones de supresión génica. Dado que esta red está basada en conocimiento previo, los genes representados y sus interacciones pueden estar sesgados hacia los genes más estudiados. Para evitar que esto afecte a nuestras conclusiones, identificamos unas 200 nuevas interacciones de supresión mediante experimentos a escala genómica, agnósticos respecto a la popularidad de los genes. La combinación de las interacciones generadas por los dos métodos da como resultado una red con unos 2.000 casos de supresión génica.

A partir del análisis de la red global, formulamos los principios fundamentales de la supresión génica sin observar diferencias significativas entre las interacciones identificadas por cada uno de los dos métodos.

Mediante la integración de datos ‘omicos, mostramos que los genes conectados por interacciones de supresión suelen tener una relación funcional muy fuerte, por ejemplo formando parte del mismo complejo proteico o participando en el mismo proceso biológico. Esta relación funcional es más estrecha que en otros tipos de interacciones génicas más sutiles (Costanzo et al, 2016) y puede ser utilizada para determinar la función de genes previamente no caracterizados, tal y como mostramos con el gen YMR010W.

Mediante el análisis de datos de secuenciación, determinamos que las mutaciones supresoras se diferencian de otras mutaciones sin efecto aparente, que definimos como pasajeras, en un impacto funcional mucho más grande. Por ejemplo, suelen alterar la codificación de proteínas, afectan más a genes esenciales y caen más en zonas de interacción con otras proteínas.

En conclusión, nuestro trabajo presenta por primera vez una visión global de la supresión génica y define propiedades generales que pueden ser utilizadas para la predicción de nuevas interacciones de supresión o como modelo para el estudio de estas interacciones en otros organismos más complejos, como en humano donde nuevas estrategias terapéuticas podrían ser diseñadas.