Mutaciones que afectan a la función del gen GPT2 dan lugar a un síndrome neurológico que cursa con discapacidad intelectual, tamaño cerebral reducido y síntomas que afectan al sistema motor, concluye un estudio de la Universidad Brown, recientemente publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences.
El artículo es fruto del trabajo de investigación llevado a cabo por el equipo de Eric M. Morrow durante los últimos cinco años y ejemplifica el proceso de búsqueda y confirmación de las causas moleculares de una enfermedad hereditaria poco frecuente.
Los investigadores partían de dos grandes familias en las que había un gran número de niños afectados por diferentes condiciones del neurodesarrollo algunas de ellas progresivas. En total, 14 niños. Además, ambas familias mostraban un amplio grado de consanguinidad.
Mediante desequilibrio de ligamiento, el equipo identificó la región cromosómica donde se encontraban los elementos genéticos responsables de la condición, en el brazo largo del cromosoma 16. Posteriormente, la secuenciación de exomas completos en varios de los afectados reveló la presencia de mutaciones que producen cambios en la proteína resultante, en homocigosis -esto es, en ambas copias- en el gen GPT2.
El equipo descartó la presencia de mutaciones funcionales en otros genes y confirmó que los cambios identificados estaban presentes únicamente en los niños afectados y no en los sanos, y se transmitían a través de las generaciones tal y como se esperaba de un trastorno autosómico recesivo.
“Se trata de un claro nuevo desorden neurogenético ocasionado por mutaciones en GPT2,” señala Eric Morrow.”Además de la relevancia que esto tiene para el diagnóstico de desórdenes del desarrollo, y para el desarrollo de potenciales terapias, constituye una ventana hacia cómo se desarrolla y funciona el cerebro.”
Los investigadores llevaron a cabo estudios funcionales que confirmaron que las mutaciones identificadas en los pacientes llevan a la pérdida de la función de la proteína codificada por GPT2. Además, analizaron el patrón de expresión normal del gen, encontrando que tanto en ratones como en humanos, GPT2 se expresa desde el desarrollo hasta la edad adulta, y que los mayores niveles se producen poco después del nacimiento.
Por último, los investigadores desarrollaron un modelo en ratón, basado en la inactivación de Gpt2. Los ratones en los que la función del gen estaba comprometida mostraban rasgos similares a los observados en los pacientes humanos, como la reducción del tamaño cerebral tras el nacimiento. Además, el análisis metabólico de los mismos reveló defectos metabólicos en el tejido nervioso relacionados con la biosíntesis proteica y alteración de los niveles de ciertos aminoácidos, el ciclo del ácido cítrico y el metabolismo del glutatión.
Aunque el gen GPT2 se encuentra localizado y se expresa en el núcleo, su producto proteico se localiza y funciona en las mitocondrias, los orgánulos de la célula encargados de producir energía. La proteína GPT2 cataliza la adición de un grupo amino desde el glutamato al piruvato, dando lugar a alanina y alfa-cetoglutarato.
Los investigadores indican que los datos apoyan un papel de Gpt2 en la función mitocondrial, así como en diversas rutas metabólicas que incluyen el metabolismo de los aminoácidos y rutas implicadas en mecanismos neuroprotectores. La presencia de mutaciones en el gen deja al cerebro en desarrollo sin la capacidad para crecer de forma adecuada y llevan a déficits en los niveles de algunos metabolitos que podrían ayudar a prevenir la degeneración. “Encontrar una enzima relacionada con el metabolismo del glutamato que está asociada a una enfermedad cerebral es una oportunidad para entender cómo funciona o es modulado el neurotransmisor,” concluye Morrow.
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Fuente: http://revistageneticamedica.com/2016/09/19/gpt2-sindrome-neurologico/
